DOENÇAS INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS

Doenças crônicas e idiopáticas: doenças de Crohn e retocolite ulcerativa

ETIOPATOGÊNESE

Agente infeccioso? Até agora, nenhuma infecção foi estabelecida como etiologia

Descontrole (exacerbação) de uma “inflamação fisiológica” protetora contra agressores externos

Fatores exógenos exacerbariam resposta anormal: fumo, enteropatógenos

Perda dos linfócitos T reguladores que expressam o marcador FoxP3+, com função de inibir ou modular a resposta imune fisiológica

FoxP3: fatores de transcrição para mediadores de resposta inflamatória, como o IL10 e o TFG-Beta

Genética

As doenças inflamatórias intestinais são poligênicas: mais de 100 loci diferentes identificados

Mutações específicas e peso das mutações ainda é desconhecido

Genes compartilhados –> coexistência de AR, LES, espondilite anquilosante, DM1, psoríase

Poucas associações genéticas bem definidas: gene NOD2/CARD15 e doença de Crhon fibroestenosante do íleo;

Até o momento, os loci identificados e associações não tem qualquer utilidade prática

Epidemiologia

Brancos, “ricos” e “urbanos”

Dois picos: 15 – 30 anos e 55 -65 anos

Homem: Mulher

·         RCU 1:1

·         DC 1,8 :1

Principal fator de risco: história familiar positiva (5 – 10%). Em doença de Chron, a localização da doença tende a se repetir

Associação com síndrome de Turner e imunodeficiências (hipogamaglobulinemia)

Cigarro: diminuição de 60% de risco de RCU, e aumento em 2x o risco de DC

Diferenciação entre ambas: critérios clínicos, endoscópicos e histológicos

Em 20% dos casos não é possível a distinção

Anatomopatologia: Retocolite Ulcerativa

1.       RCU é doença exclusiva do cólon – sempre começa no reto

2.       Exclusiva da mucosa

3.       Tipicamente ascendente e uniforme (contínua)

Formas:

·         Leve: mucosa eritematosa e granular

·         Grave: mucosa edemaciada e ulcerada

·         Longa duração: pseudopólipos, atrofia e retração fibrótica

Extensão variável:

A.      40 -50%: doença se restringe à mucosa retal até 15cm da linha denteada (proctite) ou atinge o sigmoide, até 30 cm da linha denteada (proctossigmoidite)

B.      30 – 40%: pode se estender até flexura esplênica (colite esquerda ou subtotal)

C.      20 – 30%: inflamação além da flexura esplênica (pancolite) – 10 – 20% desenvolvem “ileíte de refluxo”

Aspecto macroscópico:

a.       Desaparecimento do padrão vascular típico do cólon

b.      Hiperemia, edema, mucosa friável, erosões, ulcerações e exsudação de muco, pus ou sangue

c.       Formação de pseudopólipos (15 -30%)

d.      Mucosa pálida, atrófica, com aspecto tubular (cronicidade)

Alterações evolutivas: inflamação e necrose do epitélio das criptas (criptite), com ulcerações rasas que se estendem até a lâmina própria

RCU grave: pode comprometer submucosa e muscular

RCU de longa evolução (cronicidade):

1.       Perda das haustrações (distorção das criptas – escassez, abscessos)

2.       Espessamento da musculatura lisa com aspecto de cano de chumbo

3.       Agregados linfóides

Anatomopatologia: Doença de Chron

Enterite regional

Geralmente poupa o reto

Pode acometer qualquer parte do tubo digestivo (“da boca ao ânus”)

Não acomete o trato intestinal de forma homogênea

Acometimento macroscópico em diferentes locais ao mesmo tempo, isto é, separados por trechos de mucosa normal (lesões “salteadas”)

Acometimento descontínuo e focal (macro e microscopicamente)

Alterações patológicas inflamatórias transmurais: pode levar a espessamento, estenose e fístulas (processo perfurativo da parede)

Aglomerados linfóides são comuns em mucosa, submucosa e serosa

Granulomas não caseosos (30%): achado patognomônico se excluídas outras afecções granulomatosas (TB, sarcoidose, etc.)

·         Todas as camadas (inclui mesentério e peritônio)

·         Biópsia endoscópica: diagnostica 30%

·         Peça cirúrgica: diagnostica 50%

Leves (iniciais): úlceras aftosas

Grave: úlceras lineares (“pedra de calçamento”); pseudopólipos; creeping fat (gordura mesentérica abraça a parede do intestino acometida)

Macroscopicamente, atinge porção distal do íleo e cólon ascendente. Outros padrões:

a)      Acometimento exclusivo do cólon (20%)

b)      Doença limitada ao intestino delgado (30-40%)

c)       Delgado + cólon: 40 – 55%

d)      75% tem acometimento de delgado, destes 90% tem ileíte terminal

e)      Comprometimento da cavidade oral (5%) ou da mucosa gastroduodenal, e porcentagem menor ainda possui lesões de esôfago e intestino delgado proximal

f)       1/3 tem doença perianal (fístulas, fissuras, abscessos)

Alteração macroscópica característica: invasão da serosa por tecido adiposo

Critérios para diferenciação entre RCU e DC

1- Localização

2- Padrão de acometimento da mucosa

3- Envolvimento ou não de planos profundos com potencialidade para formação de fístulas

4- Envolvimento do canal anal (exclusivo da DC)

5- Presença de granulomas não caseosos

6- Presença de fístulas

Manifestações clínicas: Retocolite ulcerativa

Correlação direta entre sintomas e extensão da doença

Geralmente se apresenta como episódios de diarreia invasiva (sangue, muco e pus [disenteria]) que variam de intensidade e duração, e são intercalados por períodos assintomáticos; tenesmo; dor abdominal

Principais sintomas: diarreia sanguinolenta e dor abdominal, acompanhada de febre e sintomas gerais

Início insidioso – diagnóstico feito em média 9 meses após início do quadro:

1.       Crescente urgência pra defecar

2.       Leves cólicas abdominais baixas

3.       Aparecimento de sangue e muco nas fezes

Processo confinado ao retossigmoide (proctite): fezes normais ou endurecidas, podendo haver constipação; tenesmo; sangue e muco; sem dor

Doença grave (15%): queixas sistêmicas – febre, sudorese, perda ponderal, inapetência, manifestações em tecidos extraintestinais

Anormalidade laboratorial: anemia ferropriva por perda crônica de sangue; hipoalbuminemia (exsudação a partir do cólon); leucocitose com desvio (pacientes graves); aumento de reagentes de fase aguda (PCR, VHS, plaquetas); aumento de lactoferrina e calprotectina fecal (se correlacionam com grau de inflamação na parede do cólon)

Enema opaco:

·         Granularidade (leve)

·         Ulcerações (grave)

·         Cano de chumbo (crônico)

TC não é necessária, mas denota:

·         Espessamento mural

·         Delgado normal

·         Gordura perirretal e pré- sacral

·         Reto em “alvo”

Manifestações clínicas: Doença de Crohn

Características comuns da enterite regional são de uma ileocolite:

1.       Diarreia crônica invasiva associada à dor abdominal

2.       Sintomas gerais: febre, anorexia, perda de peso

3.       Massa palpável em QID (pode ser alça intestinal edemaciada, ou abscesso intraperitoneal)

4.       Doença perianal

Sintomas em função da localização no trato gastrointestinal:

a)      Manifestações similares à RCU

b)      Acometimento extenso e crônico do delgado geralmente cursa com síndrome disabsortiva grave, seguida por desnutrição e debilidade crônica

c)       DC gastroduodenal imita a doença ulcerosa péptica: epigastralgia, náuseas e vômitos

A inflamação inicial sempre evolui para um de dois padrões: fibroestenosante ou fistulizante

Laboratório igual a RCU

Êntero – TC: ingestão de contraste baritado, visualização de toda a extensão do TGI, com foco no delgado

Êntero – RNM: criança e paciente com muita exposição à radiação; superior para ver complicações pélvicas

Melhor exame: cápsula endoscópica

Complicações da Doença de Crohn

Obstrução intestinal: 40%

Abscessos cavitários 10 – 30%

Perfuração 1 – 2%

Complicações das DII

1. Sangramentos

Macroscópicos: comuns na RCU

Na DC: mais comuns na colite (50%) do que na ileocolite (25%)

2. Megacólon tóxico/ perfuração/ peritonite

Inflamação transmural grave compromete camada muscular, adelgaçando parede intestinal – penetração de bactérias na parede intestinal

Dilatação colônica com diâmetro > 6 cm em RX simples de abdome + dor abdominal espontânea/ descompressão + febre alta + diminuição da peristalse é diagnóstica de megacólon tóxico

Critérios diagnósticos de megacólon tóxico

Evidências radiográficas de distensão colônica

3 dos seguintes critérios:

·         Febre > 38ºC

·         FC > 120bpm

·         Leucocitose com neutrofilia > 10500

·         Anemia

Além dos citados acima, pelo menos um de:

·         Desidratação

·         Alteração do nível de consciência

·         Distúrbios eletrolíticos

·         Hipotensão arterial

Raio X: acúmulo intraluminal de gás e cólon dilatado

Dor abdominal importante e persistente, distensão, náuseas e vômitos e parada na eliminação de gases e fezes

Hipotensão e desidratação: perda de líquidos para o “terceiro espaço”

Considerado forma grave de colite ulcerativa, e deve ser temido em pacientes com colite grave, mesmo que segmentar

Mesmo antes da ruptura do cólon, o paciente experimenta grave comprometimento multissistêmico em decorrência de SIRS, explicada pela grande translocação bacteriana intestinal que ocorre, pois a parede colônica intensamente inflamada apresenta importante “quebra de barreira” sendo invadida por germes Gram negativos presentes na microbiota intestinal

Desencadeantes: narcóticos e distúrbios eletrolíticos. Uso de antiespasmódicos/ antidiarreicos em portadores de enteropatias inflamatórias é um clássico fator de risco

Complicações perigosas: perfuração e peritonite séptica

Raro: colite tóxica extrema que perfura sem dilatar

Deve ser tratado de forma clínica intensiva, logo nos primeiros estágios, a fim de se reduzir o risco de perfuração e devolver o cólon para a atividade motora normal

Cateter nasogástrico em sucção, em conjunto com reposição hidroeletrolítica intensiva e antibióticos de largo espectro (ampi-sulbactam, levofloxacina + metronidazol, cefazolina + metronidazol) e administração de corticoides parenterais

Ausência de resposta em 12-24h pode indicar proctocolectomia (trata o megacolon tóxico e cura a retocolite ulcerativa)

Importante excluir outras causas de megacólon tóxico (infecciosas, inflamatórias, outras causas)

3. Estenoses

Resultam do comprometimento repetitivo e grave dos planos profundos da parede intestinal, sendo mais comuns na DC

Se houver estenose, predominam sintomas de obstrução parcial: cólicas, distensão abdominal pós-prandiais, constipação/diarreia paradoxal e massa palpável

4. Fístulas

Típicas da DC e podem resultar em massas inflamatórias e abscessos, quando se estendem para estruturas adjacentes

Mais comuns: enteroentéricas, enterovesicais, enteromesentéricas, enterocutâneas, retovaginais, fístulas e abscessos perianais

5. Câncer

Dependência de 2 fatores:

·         Extensão do acometimento da mucosa

·         Duração da doença

RCU e CA

Adenocarcinoma de cólon pode ocorrer em pacientes com RCU assintomática de longa duração, risco ainda maior se houver colangite esclerosante associada

A agressão inflamatória crônica à mucosa intestinal eleva a chance de surgir displasia e neoplasia

Lesão precursora: displasia da mucosa – identificadas em biópsias guiadas por colonoscopia

Displasia epitelial confirmada: indicação de colectomia

Realiza-se biópsias “de vigilância” em toda a extensão do cólon, devendo ser iniciadas depois de 8 a 10 anos de vigência de colite extensa e repetidas a cada 1 a 2 anos

Manifestações extraintestinais

1/3 dos pacientes

Algumas manifestações reumatológicas tem correlação com atividade da doença, porém outras apresentam curso independente

Acompanham a atividade da doença intestinal o eritema nodoso e a artrite periférica (geralmente, o paciente faz as duas simultaneamente)

Não acompanham a atividade da doença o pioderma gangrenoso, a espondilite anquilosante/sacroileíte, colangite esclerosante primária e a uveíte anterior

Sorologia

Auxilia no diagnóstico de doença inflamatória intestinal e diferenciação entre DC e RCU

Refletem resposta anti-inflamatória da mucosa

Principal utilidade: diferenciação nos quadros de colite indeterminada

ASCA (Antissacharomyces cerevisiae): Presentes em 60 – 70% dos portadores de doença de Chron (baixa sensibilidade). Quando positivos, e especialmente se acompanhados de p-ANCA negativos (mais importantes na RCU – 60 a 70%), são altamente específicos para DC

Na doença de Crhon:

Anti-OmpC: 55%

Anti-I2: 50 – 54%

Anti- CBir1: 50%

Questiona-se utilidade também para prognóstico da doença. Porém, dados clínicos são superiores para prognóstico:

·         Necessidade de corticoide

·         Idade < 40 anos

·         Doença perianal

Os três fatores associados acima apontam para DC incapacitante em 5 anos

Diagnóstico

Clínica, imagem e endoscopia

Descartar infecção: coprocultura, pesquisa de toxinas (Clostridium difficile), exame parasitológico de fezes, biópsias (fungos e vírus)

Em cerca de 15% dos pacientes, não será possível a diferenciação (colite indeterminada). Na maioria, a diferenciação pode ser feita com a evolução da doença

Tratamento

Step Up x Top Down

Step up: começa-se com tratamento mais leve e sobe-se a potência de acordo com resposta do paciente (drogas mais antigas, mais baratas, etc.)

Top down: começa-se com as últimas drogas (biológicos), desmamando-se as drogas

Maioria dos autores recomenda o step up

Colite

Sulfassalazina: núcleo de sulfapiridina (antibiótico) + mesalamina; atravessa o tubo digestivo e é quebrada apenas no colo, por ação das bactérias da microbiota colônica (uso apenas na colite)

·         Sulfapiridina: bactérias colônicas (efeitos colaterais)

·         Mesalamina: efeito terapêutico (mais importante)

o   Aumento de PPARy; diminuição de NFkbeta e de citocinas

50 – 75% de resposta na RCU leve e moderada

Usada para indução e remissão

Em casos de Crohn, só funciona se houver colite

Preparações 5-ASA sem sulfa

Olsalazina: mesalamina + mesalamina

Balsalazina: mesalamina + aminobenzoil- alanina

·         Só atuam na colite (RCU e colite de Chron)

Asacol: mesalamina revestida (liberada em contato com pH >7)

·         Trata doenças de delgado

Pentasa: mesalamina microesferas

·         Impregnam a superfície do tubo digestivo

Dose única:

·         Lialda (mesalamina MMX)

·         Apriso (mesalamina em grânulos revestidos)

Supositório de 5 ASA: proctite

Enema de mesalamina: colite esquerda

Glicocorticoides

Só indução ao tratamento, nunca manutenção

RCU moderada-grave

DC moderada-grave

Refratariedade ao 5-ASA

VO (prednisona), IV (metilprednisolona, hidrocortisona) ou VR

Enema de mesalamina é superior ao enema de corticoides

Doença de Crohn ileal: budesonida de liberação controlada

·         Maior efeito de primeira passagem quando tomada pela via oral

Antimicrobianos

Doença de Crohn inflamatória, fistulizante e perianal

RCU: só utilizada na “bolsite” (proctocolectomia com bolsa ileal inflamada)

Ciprofloxacino: efeito colateral – ruptura do tendão de aquiles (tendinopatia)

Metronidazol: efeito colateral – neuropatia periférica

Uso crônico destes antimicrobianos pode levar à resistência

Poupadores de corticoide

Utilizadas para desmame do glicocorticoide e continuidade da remissão da doença

Azatioprina e 6 mercaptopurina: DC e RCU

Metrotrexate: somente na DC

Ciclosporina IV: RCU refratária (82% de resposta)

Tacrolimus: DC ou RCU refratária a Azatioprina

Biológicos

Doença refratária aos demais tratamentos

Agentes Anti-TNF

·         Infliximab: Ig “quimérica”; principal efeito colateral é desenvolvimento de reação alérgica e desenvolvimento de resposta imune contra a droga (por ser quimérica); somente IV – a cada 8 semanas

·         Adalimumab: Ig “humanizada”; causa menos reação alérgica e imune; formulações subcutâneas

·         Certolizumab pegol: Ig “peguilhado” (ligada ao polietilenoglicol – permite liberação lenta do medicamento); meia vida mais longa

Indicados na doença refratária para indução e manutenção do tratamento

2/3 dos pacientes tem resposta inicial

Podem ser combinados com azatioprina

Riscos: aumento do risco de infecções oportunistas (TB) e desenvolvimento de neoplasias

Não respondedores iniciais ou refratários:

·         Natalizumab: anticorpo monoclonal anti-integrina

·         Risco de doenças oportunistas – risco de LEMP

Mesalazina: manutenção e remissão nos casos de Chron, manutenção em RCU

Infliximab (anticorpomonoclonal contra o TNF): uso em Chron e RCU

Na DC, pacientes com falência primária à terapia de primeira linha (corticoide e imunomoduladores), ou que perdem responsividade após controle inicial, ou que desenvolvem paraefeitos intoleráveis a despeito de um bom controle clínico: indicação de terapia biológica – agentes anti TNF alfa (infliximab)

Outras abordagens

Dieta zero + nutrição parenteral

Dietas elementares

DC: só indução, não na manutenção

RCU: sem efeito

Tratamento Cirúrgico

Retocolite Ulcerativa

Procedimento de escolha: IPAA (anastomose ileoanal com bolsa ileal) – retira-se o cólon e a partir do íleo confecciona-se uma bolsa ileal próxima ao canal anal (reservatório de fezes – objetiva simular o sigmoide)

 Objetivo: curar a doença!

Preserva o esfíncter anal

Evacuação de 6 a 8 vezes ao dia

Indicações:

·         Irritabilidade

·         Hemorragia maciça

·         Doença fulminante

·         Megacólon tóxico

·         Perfuração

·         Displasia/ câncer

·         Obstrução

·         Doença extracolônica intratável

Principal complicação aguda (pós operatório): obstrução (10%)

Principal complicação crônica: bolsite (30 – 50%)

·         Frequência, urgência, incontinência noturna, artalgia, febre

·         Tratamento: antibioticoterapia (ciprofloxacino)

·         Retratários aos ATB: tratamento com imunossupressão

·         Falha: conversão para ileostomia

·         Resposta: prevenção da recidiva com concentrado de probióticos

Reabordagem da IPAA: retirada da bolsa ileal e ileostomia definitiva

Doença de Crhon

Cirurgia não é curativa

Cirurgia em 80% na doença ileal, 50% na doença colônica

Principal indicação: oclusão intestinal

·         Procedimento de escolha: estricturoplastia (estenosoplastia) – tenta-se ao máximo evitar a ressecção intestinal; visa preservar o comprimento do tubo gastrintestinal, prevenindo a síndrome do intestino curto

Outras indicações: hemorragias, fístulas refratárias, abscessos, câncer

·         Procedimento de escolha: ressecção intestinal segmentar (não se faz IPAA)

Prevenção da recidiva pós operatória: Azatioprina ou anti-TNF no pós operatório; Colonoscopia de controle 6 meses após o procedimento

Fatores de risco:

·         Tabagismo

·         Doença penetrante

·         História prévia de recidiva precoce

·         História de múltiplas cirurgias

·         Idade jovem na primeira cirurgia

Prevenção do Câncer

RCU se associa mais à neoplasia colorretal; na DC, só se houver colite

Se doença perianal (Crohn): neoplasia escamosa do canal anal

DC: risco de adenocarcinoma de delgado

Pancolite: risco de neoplasia aumenta após 8 a 10 anos da doença

·         Colonoscopia com biópsia após 8 a 10 anos da doença, repetida anual ou bianualmente

Colite esquerda: após 12 a 15 anos

·         Colonoscopia com biópsia anual ou bianual, a partir de 12 anos

Displasia:

·         RCU: IPAA

·         DC: colectomia segmentar ou total

Adenoma:

·         Sem displasia: ressecção endoscópica

·         Se displasia, IPAA ou colectomia

COLITE PSEUDOMEMBRANOSA

Colonoscopia: colite macroscópica (musoca hiperemiada e exsudativa) e formação de “pseudomembranas” amareladas (no anatomopatológico se manifestam como tampões mucosos fibrinoleucocitários)

Principal deflagrador: uso de antimicrobianos, em particular a clindamicina (2%)

Diagnóstico: pesquisa de toxina de C. difficile nas fezes

Critérios para COM grave:

1.       Leucocitose > 20.000

2.       Injúria renal aguda associada

3.       Dor abdominal intensa e/ou mais do que 10 evacuações/dia

Tratamento da doença não grave: Metronidazol oral (500mg 8/8h por 10 a 14d)